La farmacocinética (FC) describe cómo un péptido se absorbe, distribuye, metaboliza y depura una vez introducido en un sistema biológico. Dado que los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos y no fármacos de moléculas pequeñas, su comportamiento FC está dominado por la degradación enzimática, la rápida depuración y las barreras relacionadas con el tamaño, la carga y la hidrofilicidad. Comprender estos principios es esencial para diseñar experimentos e interpretar los resultados de la investigación.
5.1 Barreras de absorción
Los péptidos se enfrentan a múltiples barreras fisiológicas que limitan su absorción. Sus estructuras polares e hidrófilas restringen la difusión pasiva a través de las membranas. Las enzimas intestinales, sanguíneas y tisulares degradan rápidamente los enlaces peptídicos, lo que significa que solo una fracción del péptido administrado suele alcanzar la circulación sistémica. Estos factores explican por qué los péptidos rara vez presentan una alta biodisponibilidad oral ( resumen de la absorción de péptidos del NCBI ).
- Degradación enzimática : proteasas en el tracto gastrointestinal, tejidos y plasma.
- Impermeabilidad de la membrana : la baja solubilidad lipídica impide la difusión pasiva.
- Metabolismo de primer paso : los péptidos orales se descomponen antes de la entrada sistémica.
- Gran tamaño molecular : limita la absorción a través de barreras epiteliales estrechas.
5.2 Factores de distribución
Una vez en circulación, la distribución de los péptidos se ve influenciada por la carga, el tamaño, la hidrofobicidad y las interacciones de unión. A diferencia de las moléculas pequeñas, los péptidos suelen estar confinados en el líquido extracelular y no atraviesan libremente las membranas.
- Los péptidos hidrófilos a menudo permanecen en el plasma y en los espacios intersticiales.
- Los péptidos altamente cargados se distribuyen más lentamente a través de los tejidos.
- Los péptidos hidrófobos o lipidizados pueden asociarse con membranas o proteínas séricas.
- El tamaño del péptido influye en la tasa de filtración y depuración renal.
Los patrones de distribución de péptidos están documentados en varias referencias farmacológicas ( British Journal of Pharmacology – PK fundamentals ).
5.3 Descomposición metabólica de péptidos
Los péptidos se degradan principalmente por enzimas proteolíticas. Estas vías metabólicas incluyen:
- Endopeptidasas : rompen enlaces peptídicos internos.
- Aminopeptidasas : eliminan residuos N-terminales.
- Carboxipeptidasas : eliminan residuos C-terminales.
- Filtración renal : los riñones eliminan rápidamente los péptidos pequeños.
Los entornos ricos en enzimas, como el hígado, el riñón y el plasma, conducen a una degradación rápida, lo que limita la vida media biológica de muchos péptidos ( mecanismos de degradación proteolítica ).
5.4 Mecanismos de despeje
La depuración describe la eliminación del péptido de la circulación. Dos vías principales predominan:
5.4.1 Aclaramiento renal
La mayoría de los péptidos menores de ~40 aminoácidos se filtran rápidamente en los riñones. Los péptidos con carga positiva pueden unirse a superficies glomerulares con carga negativa, alterando la tasa de depuración. Los péptidos muy pequeños (dipéptidos, tripéptidos) suelen depurarse con extrema rapidez.
5.4.2 Aclaramiento hepático y enzimático
Los péptidos más grandes o más hidrofóbicos pueden ser absorbidos y degradados en el hígado o por proteasas en todo el organismo. El aclaramiento hepático tiende a predominar en el caso de los péptidos que se unen a proteínas plasmáticas o presentan un carácter hidrofóbico significativo.
5.5 Por qué muchos péptidos tienen vidas medias cortas
La mayoría de los péptidos presentan vidas medias que varían de minutos a horas debido a:
- Descomposición proteolítica rápida.
- Filtración renal rápida.
- Protección limitada mediada por receptores.
- Mala permeabilidad de la membrana.
Como se documenta en estudios farmacocinéticos, los péptidos pequeños rara vez superan vidas medias de varias horas sin modificaciones ( Nature – estabilidad de péptidos y PK ).
5.6 Estrategias para mejorar la biodisponibilidad de los péptidos
Los investigadores emplean varias modificaciones bioquímicas para prolongar la vida media o mejorar la disponibilidad sistémica:
- Sustituciones de D-aminoácidos : resisten la escisión enzimática.
- Ciclización : limita la flexibilidad conformacional y mejora la estabilidad.
- Lipidación : aumenta la unión a las proteínas séricas, prolongando el tiempo de circulación.
- PEGilación : enmascara la carga superficial del péptido y aumenta el tamaño molecular.
- Formulaciones de depósito : matrices de liberación lenta para una exposición sostenida.
Estas estrategias son fundamentales para el desarrollo de terapias peptídicas y herramientas de investigación ( literatura sobre modificación química ).
5.7 Modelado farmacocinético para péptidos
El modelado farmacocinético utiliza curvas matemáticas para estimar cómo cambia la concentración de péptidos con el tiempo. Un modelo común es la eliminación de primer orden, donde la concentración disminuye exponencialmente con el tiempo:
C(t) = C₀ · e^(−kt)
Dónde:
- C(t) = concentración en el tiempo t
- C₀ = concentración inicial
- k = constante de tasa de eliminación
Los gráficos de estos modelos proporcionan información sobre las vidas medias esperadas, el comportamiento de depuración y los intervalos de dosificación. Los modelos avanzados incluyen sistemas de eliminación multicompartimentales y no lineales, especialmente para péptidos modificados de mayor tamaño.
5.8 Resumen del Capítulo 5
La farmacocinética de los péptidos se ve influenciada por su hidrofilicidad, susceptibilidad a la degradación enzimática, permeabilidad limitada de la membrana y rápida depuración renal. Si bien estos factores contribuyen a sus vidas medias cortas, modificaciones bioquímicas como la ciclización, la sustitución de D-aminoácidos, la lipidación y la PEGilación pueden prolongar drásticamente la estabilidad. Comprender estos principios es esencial para diseñar experimentos, interpretar resultados y predecir el rendimiento de los péptidos en entornos de investigación .
